Autora:
Beatriz González Del Castillo Yanez
Internista-Neurólogo
Teléfonos:0414-1293600; 0212-9928697/ 9920112/9990586
El origen de la Epilepsia analizado desde la 4th centuria, ya anunciaba unas causas diferentes. Vemos como Hipócrates insistía en eliminar el concepto de sacro para enunciar otras etiologías donde la herencia era mencionada.
Los nuevos avances en el enfoque diagnóstico para la etiología genética de las Epilepsias nos orientan a incorporar como rutina en la evaluación clínica de un paciente, la historia familiar como la parte de mayor interés en la búsqueda de esa etiología.
El clínico no debe conformarse solamente con un antecedente de convulsiones en la familia, debe insistir en los grupos familiares de ambos lados, antecedentes de convulsiones febriles, crisis focales o aisladas, consanguinidad, ataques nocturnos ó paroxísticos.
Antecedentes de múltiples abortos, nacidos muertos de la madre, o muertes neonatales, puede orientar a causas genéticas como la Herencia Dominante Ligada al Sexo, con letalidad en los varones;
Debe realizarse un examen neurológico cuidadoso para descartar presencia de rasgos dismórficos ó estigmas neurocutáneos.
Es importante la construcción de un árbol genealógico con información completa y clara identificación. Con anterioridad se usaban solo largos y extensos pedigres para análisis genéticos pero en otros casos, en famílias pequeñas con múltiples afectados, pueden encontrarse condiciones recesivas las cuales han sido usadas extensivamente para identificar bases genéticas tal como la EMJ (Epilepsia Mioclónica Juvenil) con resultados controversiales por la heterogenicidad del fenotipo y genotipo, asi podemos encontrar en el diagnóstico de EMJ : cortas sacudidas mioclónicas matutinas al despertar. El 95% de los pacientes tienen ataques Tonico-Clónicos. El 30% tienen también Ausencias Juveniles; Responden al Acido Valpróico, tienen punta-onda 4 a 6 Hz por segundo, tienen sacudidas como respuesta a la estimulación luminosa, pueden tener sacudidas a cualquier hora del día y estas pueden aparecer en el sueño. Se deduce que agrupando fenotipos estrechamente definidos, usando criterios clínicos y colectando los detalles de la data, se puede minimizar el problema de la heterogenicidad donde condiciones clínicas similares tienen causas genéticas diferentes.
También el estudio de famílias de áreas geográficas aisladas permitió identificar las bases de la enfermedad como el Sindrome de Unverricht-Lundborg.
El estudio de familias múltiples (múltiples generaciones) con un largo número de individuos ha sido un valioso aporte para identificar nuevos Síndromes Epilépticos Hereditarios y aislar genes para Epilepsias Ideopáticas, pudiendo existir portadores no penetrantes del gen responsable de la epilepsia que no estan afectados, por lo que se puede identificarse el gen individual. Sin embargo pueden haber grupos de famílias que siguen una herencia poligénica, herencia en la cual en algunas instancias resulta imposible diferenciarla de la monogénica.
Los estudios genéticos moleculares son altamente contributorios en esas familias múltiples ya que son relativamente homogéneos.
También el estudio de largas familias permite, en aquellas personas afectadas, el análisis molecular. Otros pueden parecer no afectados y es muy difícil su despistaje:
Existen los llamados BLINDERS los cuales están relacionados con los Canales Genéticos donde se plantean los grandes estudios con familias numerosas en las cuales se pueden identificar las mutaciones, que cuando ocurren en un gen que ubica a un portador obligado, no estando presente en el miembro de la familia no afectada o en los controles.
Sin embargo estas mutaciones son las responsables por los desórdenes clínicos como en el caso de la epilepsia donde se evidencia que la mutación es patogénica y se evidencia que la misma puede alterar el normal funcionamiento del gen.
Los miembros no afectados con la mutación representan una penetrancia reducida, mientras que los si afectados sin la mutación representan una fenocopia.
La genética molecular orientada por la clasificación de Sindromes Epilépticos puede identificar genes y la asociación existente.
Ejemplo de ellos son las Convulsiones familiares benignas neonatales, las causas de puntas Centro-Temporales en epilepsia familiar Rolándica, con una alta incidencia de desorden convulsivo y anormalidades epileptiformes en sus famílias, lo que permite postular una Herencia Autosómica Dominante, donde el GENP4 es el responsable de las puntas centro-temporales y de la regulación del crecimiento de las neuronas de proyección Temporal.
Existen fuertes evidencias de vínculos o enlaces en estudios ó asociaciones los cuales son replicados independientemente.
El metabolismo energético del Cerebro puede involucrar defectos Mitocondriales:
ejemplo de ello es la Enfermedad de Ragged ( Ragged Red Fever Disease ).
Genes en el metabolismo de la Glucosa ( e.g. Deficiencias en el GLUT 1)
La definición de fenotipos realizada en base al tratamiento tiene un efecto desvastante en el análisis de los métodos genéticos porque para dichos estudios se asume un genotipo específico.
Al realizar estudios en una familia densa, compacta, se presentan varios problemas, porque tales pedigres son raros. Se presentan dudas con muchos de los hallazgos, se hace muy difícil replicar genes raros y se hace igualmente difícil probar que se ha encontrado el gen porque el análisis asociativo no existe como herramienta y las causas de la mutación no son siempre obvias.
Enfocarse en un gen aislado puede ser confuso por la multiplicidad de los locus y grupos de alelos en enfermedades relativamente comunes que tienen una apreciable
prevalencia en la población. Una mutación rara no es causa de una enfermedad común.
La Significancia Estadística no es lo misma que la Significancia Biológica.
Las lecciones aprendidas nos señalan que una definición de fenotipo estrecho cuidadosamente aplicado es esencial para encontrar Genes en Epilepsia.
Insistir solo en una clase de gen envuelto en una epilepsia simple dificulta el progreso.
Las enfermedades comunes son causadas por genes que están frecuentemente en la población.
Las causas de la epilepsia tienen una fuerte interacción entre los genes, su desarrollo, sus canales y metabolismo entre otros.
Referencias
Epilepsy: edited by Dieter Schmith and Steven C. Schachter Author Martin Dunitz Ltd. 2000. United Kingdom
1. Ingrid E. Schieffer and Samuel F. Berkovic. Diagnosis of Genetic Epilepsies
2. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes. Epilepsia 1989; 30:389 – 99.
3. Heijbel J., Blom S., Rasmuson M. Bening Epilepsy of Chilhood with Centrotemporal EEG Foci; a Genetic Study. Epilepsia 1975;16:285-93
4. Hauser E., Seidl R., Tenner W., et al. Bening Infantile Familial Convulsions. Eur Pediatría 1995; 154:499-500
5. Khatami R., Neumann M., Kolmel HW. A Family with Frontal Lobe Epilepsy and Mental Retardation. Epilepsia 1997; 38:200.
6. Epilepsy, edited by Anthony Hopkins. Chapman and Hall Ltd. 1987, Demos Publications
Beatriz González Del Castillo Yanez
Internista-Neurólogo
Teléfonos:0414-1293600; 0212-9928697/ 9920112/9990586
El origen de la Epilepsia analizado desde la 4th centuria, ya anunciaba unas causas diferentes. Vemos como Hipócrates insistía en eliminar el concepto de sacro para enunciar otras etiologías donde la herencia era mencionada.
Los nuevos avances en el enfoque diagnóstico para la etiología genética de las Epilepsias nos orientan a incorporar como rutina en la evaluación clínica de un paciente, la historia familiar como la parte de mayor interés en la búsqueda de esa etiología.
El clínico no debe conformarse solamente con un antecedente de convulsiones en la familia, debe insistir en los grupos familiares de ambos lados, antecedentes de convulsiones febriles, crisis focales o aisladas, consanguinidad, ataques nocturnos ó paroxísticos.
Antecedentes de múltiples abortos, nacidos muertos de la madre, o muertes neonatales, puede orientar a causas genéticas como la Herencia Dominante Ligada al Sexo, con letalidad en los varones;
Debe realizarse un examen neurológico cuidadoso para descartar presencia de rasgos dismórficos ó estigmas neurocutáneos.
Es importante la construcción de un árbol genealógico con información completa y clara identificación. Con anterioridad se usaban solo largos y extensos pedigres para análisis genéticos pero en otros casos, en famílias pequeñas con múltiples afectados, pueden encontrarse condiciones recesivas las cuales han sido usadas extensivamente para identificar bases genéticas tal como la EMJ (Epilepsia Mioclónica Juvenil) con resultados controversiales por la heterogenicidad del fenotipo y genotipo, asi podemos encontrar en el diagnóstico de EMJ : cortas sacudidas mioclónicas matutinas al despertar. El 95% de los pacientes tienen ataques Tonico-Clónicos. El 30% tienen también Ausencias Juveniles; Responden al Acido Valpróico, tienen punta-onda 4 a 6 Hz por segundo, tienen sacudidas como respuesta a la estimulación luminosa, pueden tener sacudidas a cualquier hora del día y estas pueden aparecer en el sueño. Se deduce que agrupando fenotipos estrechamente definidos, usando criterios clínicos y colectando los detalles de la data, se puede minimizar el problema de la heterogenicidad donde condiciones clínicas similares tienen causas genéticas diferentes.
También el estudio de famílias de áreas geográficas aisladas permitió identificar las bases de la enfermedad como el Sindrome de Unverricht-Lundborg.
El estudio de familias múltiples (múltiples generaciones) con un largo número de individuos ha sido un valioso aporte para identificar nuevos Síndromes Epilépticos Hereditarios y aislar genes para Epilepsias Ideopáticas, pudiendo existir portadores no penetrantes del gen responsable de la epilepsia que no estan afectados, por lo que se puede identificarse el gen individual. Sin embargo pueden haber grupos de famílias que siguen una herencia poligénica, herencia en la cual en algunas instancias resulta imposible diferenciarla de la monogénica.
Los estudios genéticos moleculares son altamente contributorios en esas familias múltiples ya que son relativamente homogéneos.
También el estudio de largas familias permite, en aquellas personas afectadas, el análisis molecular. Otros pueden parecer no afectados y es muy difícil su despistaje:
Existen los llamados BLINDERS los cuales están relacionados con los Canales Genéticos donde se plantean los grandes estudios con familias numerosas en las cuales se pueden identificar las mutaciones, que cuando ocurren en un gen que ubica a un portador obligado, no estando presente en el miembro de la familia no afectada o en los controles.
Sin embargo estas mutaciones son las responsables por los desórdenes clínicos como en el caso de la epilepsia donde se evidencia que la mutación es patogénica y se evidencia que la misma puede alterar el normal funcionamiento del gen.
Los miembros no afectados con la mutación representan una penetrancia reducida, mientras que los si afectados sin la mutación representan una fenocopia.
La genética molecular orientada por la clasificación de Sindromes Epilépticos puede identificar genes y la asociación existente.
Ejemplo de ellos son las Convulsiones familiares benignas neonatales, las causas de puntas Centro-Temporales en epilepsia familiar Rolándica, con una alta incidencia de desorden convulsivo y anormalidades epileptiformes en sus famílias, lo que permite postular una Herencia Autosómica Dominante, donde el GENP4 es el responsable de las puntas centro-temporales y de la regulación del crecimiento de las neuronas de proyección Temporal.
Existen fuertes evidencias de vínculos o enlaces en estudios ó asociaciones los cuales son replicados independientemente.
El metabolismo energético del Cerebro puede involucrar defectos Mitocondriales:
ejemplo de ello es la Enfermedad de Ragged ( Ragged Red Fever Disease ).
Genes en el metabolismo de la Glucosa ( e.g. Deficiencias en el GLUT 1)
La definición de fenotipos realizada en base al tratamiento tiene un efecto desvastante en el análisis de los métodos genéticos porque para dichos estudios se asume un genotipo específico.
Al realizar estudios en una familia densa, compacta, se presentan varios problemas, porque tales pedigres son raros. Se presentan dudas con muchos de los hallazgos, se hace muy difícil replicar genes raros y se hace igualmente difícil probar que se ha encontrado el gen porque el análisis asociativo no existe como herramienta y las causas de la mutación no son siempre obvias.
Enfocarse en un gen aislado puede ser confuso por la multiplicidad de los locus y grupos de alelos en enfermedades relativamente comunes que tienen una apreciable
prevalencia en la población. Una mutación rara no es causa de una enfermedad común.
La Significancia Estadística no es lo misma que la Significancia Biológica.
Las lecciones aprendidas nos señalan que una definición de fenotipo estrecho cuidadosamente aplicado es esencial para encontrar Genes en Epilepsia.
Insistir solo en una clase de gen envuelto en una epilepsia simple dificulta el progreso.
Las enfermedades comunes son causadas por genes que están frecuentemente en la población.
Las causas de la epilepsia tienen una fuerte interacción entre los genes, su desarrollo, sus canales y metabolismo entre otros.
Referencias
Epilepsy: edited by Dieter Schmith and Steven C. Schachter Author Martin Dunitz Ltd. 2000. United Kingdom
1. Ingrid E. Schieffer and Samuel F. Berkovic. Diagnosis of Genetic Epilepsies
2. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes. Epilepsia 1989; 30:389 – 99.
3. Heijbel J., Blom S., Rasmuson M. Bening Epilepsy of Chilhood with Centrotemporal EEG Foci; a Genetic Study. Epilepsia 1975;16:285-93
4. Hauser E., Seidl R., Tenner W., et al. Bening Infantile Familial Convulsions. Eur Pediatría 1995; 154:499-500
5. Khatami R., Neumann M., Kolmel HW. A Family with Frontal Lobe Epilepsy and Mental Retardation. Epilepsia 1997; 38:200.
6. Epilepsy, edited by Anthony Hopkins. Chapman and Hall Ltd. 1987, Demos Publications
Entradas
